Особую группу заболеваний, связанных со структурными изменениями в генетическом материале» составляют хромосомные болезни, условно относящиеся к категории наследственных. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни не передаются потомству, поскольку их носители чаще всего бывают бесплодными.
Хромосомные болезни обусловлены геномнымиили хромосомными мутациями, произошедшими в гамете одного из родителей, или в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом. В первом случае все клетки будущего ребенка будут содержать аномальный хромосомный набор (полная форма хромосомной болезни), во втором – развивается мозаичный организм, лишь часть клеток которого с аномальным набором хромосом (мозаичная форма болезни). Степень выраженности патологических признаков при мозаичной форме болезни слабее, нежели при полной.
Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбриогенеза, вследствие чего болезнь всегда характеризуется множественными пороками развития.
Частота хромосомных нарушений достаточно высока: из каждой 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни, у мертворожденных детей они составляют 6%; дисбалансом хромосом обусловлено около 40% спонтанных абортов (Н.П.Бочков, 1984). Количество вариантов хромосомных болезней не столь велико, как можно было бы ожидать теоретически. Дисбаланс, затрагивающий все пары хромосом, вызывает настолько значительные нарушения в организме, что они, как правило, оказываются несовместимыми с жизнью уже на ранних или более поздних этапах эмбриогенеза. Так, моноплоидия не обнаружена ни у новорожденных, ни у абортусов. Описаны редкие случаи триплаидии и тетраплоидии у абортусов и у живорожденных, которые, однако, погибали в первые дни жизни. Чаще встречаются изменения числа или структуры отдельных хромосом. Недостаток генетического материала вызывает более значительные дефекты, чем избыток. Полные моносомии, например, по аутосомам практически не обнаружены. По-видимому такой дисбаланс вызывает летальный исход уже в гаметогенезе или на стадии зиготы и ранней бластулы.
Основа для развития хромосомных болезней, связанных с изменением числа хромосом формируется в гаметогенезе, во время первого или второго мейотических делений или в период дробления оплодотворенной яйцеклетки, чаще всего в результате нерасхождения хромосом. При этом одна из гамет вместо одинарного набора хромосом содержит крайне редко – диплоидный набор всех хромосом, или 2 хромосомы какой-либо из пар хромосом, вторая гамета не содержит ни одной такой хромосомы. При оплодотворении аномальной яйцеклетки сперматозоидом с нормальным набором хромосом или нормальной яйцеклетки аномальным сперматозоидом, реже при сочетании двух гамет, содержащих измененное число хромосом, создают предпосылки для развития хромосомной болезни.
Вероятность такого рода нарушений, а, следовательно, и рождения детей с хромосомными болезнями, нарастает с возрастом родителей, особенно матери. Так, частота нерасхождения 21-ой пары хромосом в 1-м мейотическом делении составляет 80% всех его случаев, из них в 66,2% – у матери и в 13,8% – у отца; суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 13-ой, 18-ой, 21-ой хромосоме для женщины в возрасте 45 лет и старше в 60 раз выше риска для женщины 19-24 лет (Н.П. Бочков и др. 1984).
Самой частой хромосомной болезнью является болезнь Дауна. Кариотип больных в 94% состоит из 47 хромосом за счет трисомии по 21 хромосоме. Примерно в 4% случаев отмечается транслокация лишней 21-ой хромосомы в 14-ю или 22-ю, общее число хромосом равно 46. Болезнь характеризуется резкой задержкой и нарушением физического и психического развития ребенка. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить. Бросаются в глаза внешний вид ребенка (характерная форма головы со скошенным затылком, широкая, глубоко запавшая переносица, монголоидный разрез глаз, открытый рот, неправильный рост зубов, макроглоссия, мышечная гипотония с разболтанностью суставов, брахидактилия, особенно мизинца, поперечная складка на ладони и др.) и выраженная умственная отсталость, иногда до полной идиотии. Нарушения отмечаются во всех системах и органах. Особенно часты пороки развития нервной (в 67%), сердечно-сосудистой (64,7%) системы. Как правило, изменены реакции гуморального и клеточного иммунитета, страдает система репарации поврежденной ДНК. С этим связана повышенная восприимчивость к инфекции, более высокий процент развития злокачественных новообразований, в особенности лейкозов. В большинстве случаев больные бесплодны. Однако, встречаются случаи рождения больной женщиной детей, часть из них страдают той же болезнью.
Второй по частоте (1:5000-7000 родов) патологией обусловленной изменением числа аутосом, является синдром Патау (трисомия 13). Синдром характеризуется тяжелыми пороками головного мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще – гексодактилия), дефектами перегородок сердца, незавешенным поворотом кишечника, поликистозом почек, пороками развития других органов. 90% детей родившихся с этой патологией, погибают в течение 1-го года жизни.
Третье место (1:7000 рождений) среди полисемии аутосом занимает трисомия 18 (синдром Эдвардса). Основные клинические проявления болезни: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.
Намного чаще встречаются хромосомные болезни, связанные с нерасхождением половых хромосом. Известные варианты гоносомных полисомий приведены в таблице.
Типы гоносомных полисомий, обнаруженных у новорожденных
(по Н.П.Бочкову, А.Ф. Захарову, В.И.Иванову, 1984)
Как следует из таблицы, подавляющее число полисимий по половым хромосомам приходится на трисомии XXX, XXV, XVV.
При трисомии по Х-хромосоме («сверхженщина») клинические признаки болезни нередко отсутствуют или минимальны. Болезнь диагносцируется по обнаружению вместо одного двух телец Барра и по кариотипу 47,XXX. В других случаях у больных отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности. Увеличение в кариотипе числа Х-хромосом увеличивает проявление умственной отсталости. Такие женщины чаще, чем в общей популяции страдают шизофренией.
Варианты полисомий с участием У-хромосом более многочислены и многообразны. Наиболее частый из них – синдром Клайнфельтера – обусловлен увеличением общего числа хромосом до 47 за счет Х-хромосомы. Больной мужчина (наличие У-хромосомы доминирует при любом количестве Х-хромосом) отличается высоким ростом, женским типом строения скелета, инертностью и умственной отсталостью. Генетический дисбаланс обычно начинает проявляться в период полового созревания, недоразвитием мужских половых признаков. Яички уменьшены в размерах, наблюдается аспермия или олигоспермия, часто гинекомастия. Надежным диагностическим признаком синдрома служит обнаружение в клетках мужского организма полового хроматина. Синдром сверхклайн-фельтера (ХХХУ, два тельца Барра), характеризуется большей выраженностью названных признаков, умственная несостоятельность достигает степени идиотии.
Обладатель кариотипа 47, ХУУ – «супер мужчина» отличается импульсивным поведением с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.
Гоносомная моносомия встречается намного реже, чем полисомия, и ограничивается лишь моносомией Х (синдром Шерешевского-Тернера). Кариотип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фолопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.
Случаев моносомии У не выявлено. По-видимому отсутствие Х-хро-мосомы несовместимо с жизнью и особи типа «ОУ» гибнут на ранних этапах эмбриогенеза.
Хромосомные болезни, обусловленные структурными изменениями хромосом, встречаются реже и, как правило, приводят к более тяжелым последствиям: спонтанным абортам, недоношенности, мертворождению, ранней детской смертности.
Кариотип клеток костного мозга у больных с (МДС) интенсивно изучается на протяжении последних 10-15 лет. Аномальные клоны выявлены до лечения у 30-50 % пациентов, в некоторых сообщениях приведены более высокие показатели - 60-75 %.
Обнаружение клонов клеток с аномальным кариотипом при миелодиспластическом синдроме (МДС) имеет важное теоретическое и клиническое значение, поскольку свидетельствует о принадлежности этой группы заболеваний к новообразованиям.
Цитогенетические изменения весьма разнообразны , спектр их близок к спектру хромосомных аномалий, наблюдаемых при остром нелимфобластном лейкозе, особенно вторичных.
Наиболее характерны моносомии 5 и 7 , а также делеции длинного плеча этих хромосом, появление дополнительной хромосомы 8 и делеции длинного плеча хромосомы 20.
Установлено, что частота обнаружения клонов анеуплоидных клеток нарастает по мере прогрессирования болезни: на относительно ранних этапах она составляет 20-30 %, при появлении начальных признаков трансформации в острый лейкоз - до 40-60 %, при трансформации в острый миелобластный лейкоз - 80-90 %.
Транслокации, специфичные для первичных острых нелимфобластных лейкозах , при миелодисплазиях наблюдаются редко. Есть сообщения о повторяющихся транслокациях t(3;3)(q21;q26), t(8;21)(q22;q22) и t(3;21)(q26;q22). Примеры перестроек длинного плеча хромосомы 3 показаны на рисунке.
Основные хромосомные аномалии, характерные для миелодисплазий
:
-7 или 7q-
-5 или 5q-
t(1;7)(q10;p10)
del(12)(р12-р13)
t(2;ll)(p13;q23)
del(13)(обязательно с включением 3q14)
t(6;9)(p23;q34)
del(20)(q11ql3)
+8
t(1;3)(p36;q21)
Перечисленные хромосомные аномалии наблюдаются при различных формах миелодисплазий, но частота их несколько различается.
Опыт большинства исследователей свидетельствует о том, что существует корреляция между особенностями кариотипа и продолжительностью жизни больных с миелодиспластическим синдромом (МДС). Относительно благоприятным считается прогноз, если выявлены клоны клеток с единственной перестройкой 5q- или 20q; в то же время при любом варианте миелодиспластического синдрома обнаружение клона с множественными хромосомными аномалиями является крайне неблагоприятным.
Остановимся подробнее на отдельных нарушениях кариотипа, характерных для миелодиспластического синдрома (МДС).
Синдром 5q
- рефрактерная сидеробластная анемия у пожилых больных, преимущественно женщин. В новой классификации ВОЗ этот синдром выделен как самостоятельный вариант миелодиспластического синдрома (МДС). Характерна макроцитарная анемия, резистентная к лечению, в костном мозге - признаки миелодисплазии клеток красного ряда и мегакариоцитов. Число тромбоцитов нормально или повышено, в костном мозге наблюдается гиперплазия гиполобулярных микромегакариоцитов. Клиническое течение сравнительно медленное. Трансформации в острый лейкоз наблюдаются приблизительно в 10 % случаев. Синдром впервые описан van den Berghe и соавт. в 1974-1985 гг..
Делеции длинного плеча хромосомы 5
наблюдаются и при других гематологических заболеваниях.
Предполагают, что делетирующийся участок содержит один или более генов-супрессоров. В этом направлении ведутся интенсивные исследования. До настоящего времени не подтверждена важная роль в патогенезе рефрактерной анемии ни одного из изучавшихся кандидатов на роль гена- супрессора.
Синдром моносомии хромосомы 7 встречается преимущественно у мальчиков до 4 лет. Характерна спленомегалия, часто наблюдаются лейкоцитоз с моноцитозом, тромбоцитопения, анемия. Прогноз плохой.
Как отмечалось, утрата одной из хромосом 7-й пары (моносомия 7) наблюдается при самых различных гемобластозах, включая острый нелимфобластный лейкоз, при этом она обычно ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.
Делеции короткого плеча хромосомы 17 (17р-) обычно входят в число сложных изменений кариотипа. Как правило, 17р- сочетается с двумя или более хромосомными аномалиями и имеет неблагопрятное прогностическое значение.
В 75 % случаев в присутствии маркера 17р- наблюдается своеобразный дисгранулоцитопоэз в виде псевдопельгеровских гиподольчатых ядер и вакуолизации цитоплазмы. Этот маркер обнаружен не только при миелодисплазиях, но и при самых разнообразных злокачественных новообразованиях, включая солидные опухоли, его присутствие - плохой прогностический признак.
В 1997 г. опубликованы материалы международного совещания , посвященного диагностике и прогнозированию миелодиспластического синдрома. На основании ретроспективной оценки длительности заболевания до перехода в острый лейкоз и общей продолжительности жизни больных результат цитогенетического анализа был расценен как важнейший прогностический признак. В группу с благоприятным прогнозом отнесены случаи с единичными хромосомными аномалия ми: -Y, 5q- и 20q-. Неблагоприятное течение наблюдали при множественных (сложных) нарушениях (три или более перестройки кариотипа) и изменениях хромосомы 7 (делеции длинного плеча, моносомии).
Другие аномалии определяли «промежуточный» прогноз. Средняя длительность заболевания до перехода в острый лейкоз составила по группам 9,4; 0,4 и 1,1-3,3 года соответственно. Эти данные используются при оценке эффективности новых схем лечения миелодисплазии и зарекомендовали себя как одна из лучших прогностических систем при миелодиспластическом синдроме.
Важное диагностическое значение может иметь метод FISH в тех случаях, когда стандартное цитогенетическое исследование неинформативно или обнаруживаются только единичные клетки с нарушением кариотипа, которое по формальным критериям нельзя считать клоном. Для диагностики наиболее характерных хромосомных нарушений при миелодиспластическом синдроме разрабатывается панель FISH-зондов.
Попытки выделить цитогенетические особенности каждой из клинико-морфологических субъединиц, входящих в общую гетерогенную группу миелодиспластических синдромов, не увенчались успехом. В то же время ХММЛ, рассматриваемый как миелопролиферативное заболевание с морфологическими признаками миелодисплазии, нередко ассоциируется со специфической хромосомной аномалией t(5;12)(q33;p13), однако в большинстве случаев ХММЛ эта хромосомная аномалия не выявляется.
- гликозилтрансфераза ;
Ниже перечислены некоторые заболевания, связанные с генами 7-й хромосомы, а также гены, дефекты которых вызывают эти заболевания:
Некоторые расстройства вызываются изменениями в структуре или количестве копий 7-й хромосомы:
В недостроенном доме на Варварке, внизу которого был питейный дом, слышались пьяные крики и песни. На лавках у столов в небольшой грязной комнате сидело человек десять фабричных. Все они, пьяные, потные, с мутными глазами, напруживаясь и широко разевая рты, пели какую то песню. Они пели врозь, с трудом, с усилием, очевидно, не для того, что им хотелось петь, но для того только, чтобы доказать, что они пьяны и гуляют. Один из них, высокий белокурый малый в чистой синей чуйке, стоял над ними. Лицо его с тонким прямым носом было бы красиво, ежели бы не тонкие, поджатые, беспрестанно двигающиеся губы и мутные и нахмуренные, неподвижные глаза. Он стоял над теми, которые пели, и, видимо воображая себе что то, торжественно и угловато размахивал над их головами засученной по локоть белой рукой, грязные пальцы которой он неестественно старался растопыривать. Рукав его чуйки беспрестанно спускался, и малый старательно левой рукой опять засучивал его, как будто что то было особенно важное в том, чтобы эта белая жилистая махавшая рука была непременно голая. В середине песни в сенях и на крыльце послышались крики драки и удары. Высокий малый махнул рукой.
– Шабаш! – крикнул он повелительно. – Драка, ребята! – И он, не переставая засучивать рукав, вышел на крыльцо.
Фабричные пошли за ним. Фабричные, пившие в кабаке в это утро под предводительством высокого малого, принесли целовальнику кожи с фабрики, и за это им было дано вино. Кузнецы из соседних кузень, услыхав гульбу в кабаке и полагая, что кабак разбит, силой хотели ворваться в него. На крыльце завязалась драка.
Целовальник в дверях дрался с кузнецом, и в то время как выходили фабричные, кузнец оторвался от целовальника и упал лицом на мостовую.
Другой кузнец рвался в дверь, грудью наваливаясь на целовальника.
Малый с засученным рукавом на ходу еще ударил в лицо рвавшегося в дверь кузнеца и дико закричал:
– Ребята! наших бьют!
В это время первый кузнец поднялся с земли и, расцарапывая кровь на разбитом лице, закричал плачущим голосом:
– Караул! Убили!.. Человека убили! Братцы!..
– Ой, батюшки, убили до смерти, убили человека! – завизжала баба, вышедшая из соседних ворот. Толпа народа собралась около окровавленного кузнеца.
– Мало ты народ то грабил, рубахи снимал, – сказал чей то голос, обращаясь к целовальнику, – что ж ты человека убил? Разбойник!
Высокий малый, стоя на крыльце, мутными глазами водил то на целовальника, то на кузнецов, как бы соображая, с кем теперь следует драться.
– Душегуб! – вдруг крикнул он на целовальника. – Вяжи его, ребята!
– Как же, связал одного такого то! – крикнул целовальник, отмахнувшись от набросившихся на него людей, и, сорвав с себя шапку, он бросил ее на землю. Как будто действие это имело какое то таинственно угрожающее значение, фабричные, обступившие целовальника, остановились в нерешительности.
7-я хромосома содержит кластер A генов гомеобокса.
Ниже перечислены некоторые гены, расположенные на 7-й хромосоме:
Ниже перечислены некоторые заболевания, связанные с генами 7-й хромосомы, а также гены, дефекты которых вызывают эти заболевания:
Некоторые расстройства вызываются изменениями в структуре или количестве копий 7-й хромосомы:
